药物中间体化学 第二版作者:吕春绪 编出版时间:2014年内容简介 本书在第一版的基础上,以中间体为主线,在加强理论知识的同时,详细介绍了包括药物中间体合成设计、环合反应、硝化反应、磺化反应、酰化反应、加成反应、氧化反应、还原反应、缩合反应、氨解反应、烷基化反应、卤化反应、手性药物中间体合成以及药物中间体的分离与结构鉴定等内容,并重点介绍了化合物的新型合成方法与检测手段。具有较强的理论性、系统性、新颖性、实用性和先进性。本书可作为高等院校有关专业的教材,也可供从事医药、农药、兽药及其中间体研究、设计、生产以及使用的有关科研、设计人员及工程技术人员参考。目录1绪论11.1药物中间体的概念及内涵11.2药物中间体是精细化工的重要组成部分21.3药物中间体国外研究现状41.3.1医药中间体国外发展现状与发展趋势41.3.2农药中间体国外发展现状与发展趋势61.4药物中间体国内发展现状71.4.1药物中间体国内发展现状与情况71.4.2农药中间体国内发展现状与情况91.5药物中间体国内及研究方向101.5.1医药中间体国内及研究方向101.5.2农药中间体国内研究及发展方向15参考文献222药物中间体的合成设计252.1逆向合成路线设计及其技巧252.1.1逆向合成法常用术语252.1.2逆向切断的基本原则262.1.3逆向切断技巧272.1.4官能团的保护292.1.5导向基的应用312.2合成设计路线的评价标准322.2.1原料和试剂的选择322.2.2反应步数和反应总收率332.2.3中间体的分离与稳定性342.2.4反应设备要求342.2.5安全度352.2.6环境保护352.3单官能团化合物的C―X键切断设计352.3.1羰基化合物RCOX的合成设计352.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计362.3.3胺的合成设计372.4双官能团化合物的C―X键切断设计402.4.11,1-双官能团化合物的C―X键切断402.4.21,2-双官能团化合物的C―X键切断412.4.31,3-双官能团化合物的C―X键切断422.5单官能团化合物的C―C键切断设计432.5.1醇的C―C键切断432.5.2羰基化合物的C―C键切断452.5.3烯烃的CC键切断472.6双官能团化合物的C―C键切断设计482.6.1Diels-Alder反应482.6.21,3-双官能团化合物和α,β-不饱和羰基化合物的C―C键切断492.6.31,5-双官能团化合物的C―C键切断522.6.41,2-双官能团化合物的C―C键切断552.6.51,4-双官能团化合物的C―C键切断562.6.61,6-双官能团化合物的合成设计59参考文献623环合反应643.1概述643.2形成六元碳环的环合反应653.2.1Diels-Alder反应653.2.2Robinson成环反应663.2.3芳香族化合物的还原反应663.2.4金属有机化合物催化的环化反应663.2.5取代苯分子内的Friedel-Crafts反应673.3形成吡咯衍生物的环合反应673.3.1形成吡咯环的环合反应683.3.2形成氢化吡咯环的环合反应693.3.3形成环状四吡咯环的环合反应713.3.4形成苯并吡咯环的环合反应763.4形成唑类衍生物的环合反应783.4.1形成唑环的环合反应783.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的环合反应793.4.3形成苯并单唑环的环合反应813.5形成吡啶衍生物的环合反应823.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的环合反应823.5.2形成苯并吡啶环的环合反应843.6形成含两个及两个以上杂原子的六元杂环及其稠环体系的环合反应873.6.1形成二嗪和苯并二嗪环的环合反应873.6.2形成嗪和噻嗪环的环合反应903.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应913.6.4形成三嗪环的环合反应92参考文献944硝化反应974.1概述974.2硝化反应的类型974.3芳烃及其硝化特征984.3.1芳烃的芳香性984.3.2芳烃的难硝化性984.3.3芳烃的难氧化性994.4硝化剂及其应用994.4.1硝酸硝化剂994.4.2硝硫混酸硝化剂1004.4.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸硝化剂1004.4.4超酸硝化剂1004.4.5其他硝化剂1014.5硝酰阳离子(NO+2)理论1024.5.1硝酰阳离子结构与光谱1024.5.2硝酰阳离子的生成反应1034.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理1074.5.4硝酰阳离子与芳烃的副反应1114.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学1124.6芳烃的两相硝化1154.7芳烃区域选择性硝化(定向硝化)的理论与技术1164.7.1芳烃区域选择性催化硝化(定向硝化)国内外研究现状1164.7.2硝化反应选择性的定性解释1184.7.3芳烃选择性硝化反应中的前线轨道理论1204.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂选择性硝化1204.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化中的应用研究1204.7.6固体酸催化剂在芳烃区域选择性硝化中的应用研究1204.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃选择性NO2硝化中的应用研究1214.7.8氟两相技术在芳烃选择性硝化中的应用研究1224.8绿色硝化理论与技术1234.8.1绿色硝化的意义1234.8.2绿色硝化技术的现状与发展1234.8.3NO2-O3硝化芳烃的反应机理与动力学研究1244.8.4NO2-O3在硝基氯苯绿色硝化中的应用研究1264.8.5固体酸催化剂在硝基苯绿色硝化中的应用研究1274.8.6原子经济性在硝基芳烃合成中的应用1294.8.7绿色硝化理论与技术的新进展1314.8.8N2O5绿色硝化反应研究1324.9结构与硝化反应活性1374.9.1单环化合物1374.9.2双环及多环化合物1374.9.3杂环芳香化合物1384.10硝化技术1384.10.1配酸技术1384.10.2硝化反应器设计及控制1394.10.3硝化过程计算机模拟的应用139参考文献1405磺化反应1455.1概述1455.1.1磺化与硫酸化反应及其重要性1455.1.2引入磺基的方法1455.2磺化及硫酸化反应基本原理1455.2.1磺化剂及硫酸化剂1455.2.2磺化及硫酸化反应历程及动力学1475.2.3磺化及硫酸化影响因素1505.3磺化方法及硫酸化方法1545.3.1磺化方法1545.3.2硫酸化方法1595.4磺化产物的分离1605.4.1加水稀释法1605.4.2直接盐析法1605.4.3中和盐析法1615.4.4脱硫酸钙法1615.4.5萃取分离法1615.5磺化反应现状及进展1625.5.1苯衍生物的磺化1625.5.2萘及其衍生物的磺化1665.5.3蒽醌磺化1685.5.4脂肪烃的磺化1685.5.5三次采油用石油磺酸盐的制备171参考文献1736酰化反应1746.1O.酰化反应1746.1.1羧酸为酰化剂1746.1.2酸酐为酰化剂1776.1.3酰氯为酰化剂1786.1.4酯交换法1796.1.5烯酮法1816.1.6氮杂卡宾催化醛和醇的氧化酯化反应1826.1.7O-酰化反应在羟基保护中的应用1846.2N-酰化反应1876.2.1用羧酸为N-酰化剂1876.2.2用酸酐为N-酰化剂1886.2.3用酰氯为N-酰化剂1896.2.4胺与酯交换1896.2.5醛的氧化酰胺化反应1906.2.6用其他酰化剂的N-酰化1916.2.7N-酰化反应在氨基保护中的应用1926.3C.酰化反应1986.3.1芳环上的C-酰化反应1986.3.2烯烃的C-酰化反应2046.3.3羰基化合物α-位的C-酰化反应207参考文献2097加成反应2147.1概述2147.2亲电加成反应2157.2.1卤素对碳-碳重键的亲电加成反应2157.2.2卤化氢对碳-碳重键的亲电加成反应2167.2.3顺式加成反应2167.2.4环加成反应2187.3亲核加成反应2207.3.1亲核加成反应的历程2217.3.2含未共用电子对物质对碳-氧双键的亲核加成反应2227.3.3碳负离子对碳-氧双键的亲核加成反应2247.3.4氢负离子对碳-氧双键的亲核加成反应2287.3.5对其他重键的亲核加成反应2307.4自由基加成反应2327.4.1卤素和卤化氢对碳-碳重键的自由基加成反应2327.4.2自由基加聚反应233参考文献2358还原反应2368.1概述2368.2催化氢化还原2368.2.1非均相催化氢化2378.2.2均相催化氢化反应2408.3金属还原2428.3.1溶解金属反应2428.3.2金属氢化物还原2538.3.3硼烷和二烷基硼烷2588.4其他还原试剂2598.4.1Wolff-Kishner还原法2598.4.2二酰亚胺还原法2608.4.3烷基氢化锡还原法2608.5氯代硝基苯催化氢化2618.5.1多相催化剂还原法2618.5.2均相催化剂还原266参考文献2689氧化反应2729.1概述2729.2催化氧化2729.3催化剂及催化反应2759.3.1金属和金属离子2759.3.2过渡金属氧化物及多氧金属簇(杂多化合物)2769.3.3氧化还原分子筛2779.4化学氧化2789.4.1概况及类型2789.4.2无机金属元素化合物2789.4.3硝酸2879.4.4双氧水2889.4.5过氧酸的氧化反应2929.4.6其他氧化法2969.5芳香醛的控制氧化2989.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论基础2989.5.2Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr催化氧化2999.5.3NHPI催化氧化3019.5.4仿生催化氧化303参考文献30410缩合反应30810.1概述30810.2反应机理30810.2.1电子反应机理30810.2.2环加成反应机理31110.3脱水缩合31210.3.1醛胺缩合31210.3.2Mannich缩合31410.3.3醛酮缩合31810.3.4Perkin缩合32010.3.5Knoevenagel缩合32210.4脱醇缩合32310.4.1缩醛与胺及其衍生物缩合32310.4.2酯与胺及其衍生物缩合32410.4.3Claisen缩合32510.5脱卤化氢缩合32610.5.1Friedel.Crafts脱卤化氢缩合32610.5.2Ullmann脱卤化氢缩合329参考文献33311氨解反应33511.1氨解反应的基本原理33511.1.1脂肪族化合物氨解动力学及反应历程33511.1.2芳香族化合物氨解动力学及反应历程33611.2影响因素33911.2.1胺化剂33911.2.2卤化物的活性34011.2.3溶解度与搅拌34011.2.4温度34011.3氨解方法34111.3.1卤代烃氨解34111.3.2醇与酚的氨解34211.3.3硝基与磺基的氨解34411.3.4芳环上的直接氨解34611.3.5羰基化合物的氨解34611.4应用实例34711.4.1芳胺制备34711.4.2脂肪胺的制备35011.4.3环胺的制备35111.4.4其他胺类化合物的制备352参考文献35412烷基化反应35612.1概述35612.1.1烷基化反应及其重要性35612.1.2烷基化反应的类型35712.2烷基化反应的基本原理35812.2.1芳环上的C-烷基化反应35812.2.2N-烷基化反应36412.2.3O-烷基化反应36812.3相转移烷基化反应36912.3.1相转移催化C-烷基化37012.3.2相转移催化N-烷基化37012.3.3相转移催化O-烷基化37112.4典型烷基化生产工艺及烷基化技术新发展37112.4.1长链烷基苯的生产37112.4.2异丙苯的生产37312.4.3分子筛催化剂在烷基化反应中的应用37412.4.4离子液体在烷基化反应中的应用37812.4.5微波促进的烷基化反应382参考文献38613卤化反应38713.1氟化反应38713.1.1氟原子的特殊生理活性38713.1.2亲电氟化39013.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应39413.1.4重氮化-氟化法39713.1.5张力杂环化合物的开环氟化反应40013.1.6利用吸电子基团作为离去基团的亲核氟化反应40113.1.7微波促进氟化反应41013.2氯化反应41213.2.1芳香环上的氯化反应41213.2.2芳香环侧链的氯化反应41613.2.3氯甲基化反应41713.2.4氯取代羟基的氯化反应41813.2.5烯烃加成氯化反应42113.2.6活泼亚甲基取代氯化反应42213.3溴化反应42213.4碘化反应42813.5卤素交换反应432参考文献43214手性药物中间体的合成43814.1手性药物简介43814.1.1手性的重要性43814.1.2大规模拆分制备手性药物及中间体43814.1.3大规模不对称合成制备手性药物及中间体43914.2天然手性原料44014.2.1氨基酸44114.2.2糖类化合物44214.2.3萜类化合物44414.2.4其他天然手性原料44614.3利用手性反应物的不对称合成44714.3.1手性底物诱导44714.3.2手性辅基诱导45114.4利用手性试剂的不对称合成45614.4.1手性硼试剂45614.4.2Corey试剂45714.4.3Davis氧杂吖丙啶45814.4.4手性过氧酮45814.4.5其他手性试剂45914.5手性有机小分子催化剂46014.5.1氨基酸及其衍生物46014.5.2肽46514.5.3生物碱46514.5.4手性磷酸46614.5.5Corey-Bakshi-Shibata唑硼烷46614.6手性金属络合物催化剂46714.6.1手性过渡金属络合物催化的不对称还原反应46714.6.2手性过渡金属络合物催化的不对称氧化反应46914.6.3手性过渡金属络合物催化的不对称C―C键生成反应47414.6.4手性非过渡金属Lewis酸催化剂47614.7手性相转移催化剂47714.7.1奎宁锻翁盐47814.7.2联萘和联苯类手性锻翁盐47914.7.3冠醚类手性相转移催化剂47914.7.4Taddol醇及其衍生物48014.7.5手性salen络合物48114.7.6其他手性相转移催化剂48214.8生物催化下的不对称合成48414.8.1生物催化不对称有机合成简介48414.8.2C―O键形成与水解反应48614.8.3C―N键形成与水解反应49214.8.4P―O键形成与水解反应49614.8.5生物催化C―C键形成49714.8.6生物催化还原反应49714.8.7生物催化氧化反应499参考文献50115典型药物中间体合成与工艺50815.1选择性硝化制造对硝基乙酰苯胺新工艺研究50815.1.1概述50815.1.2乙酰苯胺硝化产物异构体比例分析50915.1.3实验研究50915.1.4实验结果与讨论51115.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率和o/p值的影响51215.2氯苯的选择性绿色催化硝化的工艺研究51315.2.1概述51315.2.2SO42-/ZrO2、SO42-/TiO2及其复合物SO42-/ZrO2-TiO2催化NO2硝化氯苯51415.2.3SO42-/WO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯51615.2.4SO2-4/MoO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯51715.3二氯氟苯合成新工艺51815.3.1概述51815.3.2二氯氟苯生产工艺51815.3.32,5-二氯硝基苯氟化的实验研究52015.3.42,5-二氯硝基苯氟化实验结果与讨论52115.4硝基苯甲醛的控制性氧化新工艺研究52615.4.1概述52615.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究52715.4.3强碱对反应的助催化作用53015.4.4邻硝基苯甲醛合成工艺的发展53115.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微波氟化新技术研究53115.5.1概述53115.5.2对氯甲苯选择性氧化成对氯苯甲醛的研究53215.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛53615.5.4微波作用下卤素交换制备氟代苯甲醛53915.6二氨基吡啶的合成新工艺研究54215.6.1概述54215.6.2二氨基吡啶的合成工艺54215.6.3二氨基吡啶的合成实验研究[50,51]54315.6.4二氨基吡啶的合成实验结果与讨论54415.7哈格曼乙酯的合成研究54715.7.1概述54715.7.2哈格曼乙酯实验研究54715.7.3哈格曼乙酯实验结果与讨论548参考文献54916药物中间体分离与结构鉴定55116.1色谱分析技术55116.1.1气相色谱55216.1.2高效液相色谱55216.1.3离子色谱55416.1.4毛细管电泳55516.2元素分析技术5551绪论11.1药物中间体的概念及内涵11.2药物中间体是精细化工的重要组成部分21.3药物中间体国外研究现状41.3.1医药中间体国外发展现状与发展趋势41.3.2农药中间体国外发展现状与发展趋势61.4药物中间体国内发展现状71.4.1药物中间体国内发展现状与情况71.4.2农药中间体国内发展现状与情况91.5药物中间体国内及研究方向101.5.1医药中间体国内及研究方向101.5.2农药中间体国内研究及发展方向15参考文献222药物中间体的合成设计252.1逆向合成路线设计及其技巧252.1.1逆向合成法常用术语252.1.2逆向切断的基本原则262.1.3逆向切断技巧272.1.4官能团的保护292.1.5导向基的应用312.2合成设计路线的评价标准322.2.1原料和试剂的选择322.2.2反应步数和反应总收率332.2.3中间体的分离与稳定性342.2.4反应设备要求342.2.5安全度352.2.6环境保护352.3单官能团化合物的C―X键切断设计352.3.1羰基化合物RCOX的合成设计352.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计362.3.3胺的合成设计372.4双官能团化合物的C―X键切断设计402.4.11,1-双官能团化合物的C―X键切断402.4.21,2-双官能团化合物的C―X键切断412.4.31,3-双官能团化合物的C―X键切断422.5单官能团化合物的C―C键切断设计432.5.1醇的C―C键切断432.5.2羰基化合物的C―C键切断452.5.3烯烃的CC键切断472.6双官能团化合物的C―C键切断设计482.6.1Diels-Alder反应482.6.21,3-双官能团化合物和α,β-不饱和羰基化合物的C―C键切断492.6.31,5-双官能团化合物的C―C键切断522.6.41,2-双官能团化合物的C―C键切断552.6.51,4-双官能团化合物的C―C键切断562.6.61,6-双官能团化合物的合成设计59参考文献623环合反应643.1概述643.2形成六元碳环的环合反应653.2.1Diels-Alder反应653.2.2Robinson成环反应663.2.3芳香族化合物的还原反应663.2.4金属有机化合物催化的环化反应663.2.5取代苯分子内的Friedel-Crafts反应673.3形成吡咯衍生物的环合反应673.3.1形成吡咯环的环合反应683.3.2形成氢化吡咯环的环合反应693.3.3形成环状四吡咯环的环合反应713.3.4形成苯并吡咯环的环合反应763.4形成唑类衍生物的环合反应783.4.1形成唑环的环合反应783.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的环合反应793.4.3形成苯并单唑环的环合反应813.5形成吡啶衍生物的环合反应823.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的环合反应823.5.2形成苯并吡啶环的环合反应843.6形成含两个及两个以上杂原子的六元杂环及其稠环体系的环合反应873.6.1形成二嗪和苯并二嗪环的环合反应873.6.2形成嗪和噻嗪环的环合反应903.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应913.6.4形成三嗪环的环合反应92参考文献944硝化反应974.1概述974.2硝化反应的类型974.3芳烃及其硝化特征984.3.1芳烃的芳香性984.3.2芳烃的难硝化性984.3.3芳烃的难氧化性994.4硝化剂及其应用994.4.1硝酸硝化剂994.4.2硝硫混酸硝化剂1004.4.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸硝化剂1004.4.4超酸硝化剂1004.4.5其他硝化剂1014.5硝酰阳离子(NO+2)理论1024.5.1硝酰阳离子结构与光谱1024.5.2硝酰阳离子的生成反应1034.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理1074.5.4硝酰阳离子与芳烃的副反应1114.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学1124.6芳烃的两相硝化1154.7芳烃区域选择性硝化(定向硝化)的理论与技术1164.7.1芳烃区域选择性催化硝化(定向硝化)国内外研究现状1164.7.2硝化反应选择性的定性解释1184.7.3芳烃选择性硝化反应中的前线轨道理论1204.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂选择性硝化1204.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化中的应用研究1204.7.6固体酸催化剂在芳烃区域选择性硝化中的应用研究1204.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃选择性NO2硝化中的应用 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